Mediator: derrière la fable de la «femme formidable» (2/3)

Irène Frachon est l’égérie de l’affaire Mediator, l’emblème d’un combat à la David et Goliath, courageusement mené par une simple praticienne contre des intérêts puissants. Mais est-ce aussi simple? Pas tout à fait. Enquête sur les dessous d’un conte de fées.

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Irène Frachon en conférence sur le scandale du Mediator.© Youtube

Sans Irène Frachon, il n’y aurait pas eu d’affaire Mediator. La pneumologue du Centre hospitalier universitaire (CHU) de Brest est le moteur de cette «consolante aventure d’un médecin de province qui révèle un scandale national de santé publique», pour reprendre la formule de l’hebdomadaire Le Point. Elle est aujourd’hui régulièrement comparée à des lanceurs d’alerte comme Edward Snowden, Chelsea Manning ou Julian Assange. Le combat qu’elle relate dans son livre Mediator 150 mg. Combien de morts? a même inspiré un film, La Fille de Brest, qui sortira à l’automne 2016. L’actrice danoise Sidse Babet Knudssen (elle jouait Brigitte Nyborg dans la série Borgen) y incarnera cette «femme formidable» (Le Point) qui a fini par faire plier l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) et les Laboratoires Servier, fabricant du Mediator. Juste avec l’aide de quelques «copains».

Mais est-ce aussi simple? Pas tout à fait. Son enquête sur la toxicité du Mediator, Irène Frachon la démarre à Brest en février 2007, après s’être retrouvée face une patiente obèse peinant à respirer. Elle découvre que cette dernière est sous Mediator. Elle se souvient alors d’un article qu’elle a lu dans la revue médicale indépendante Prescrire et qui critique que le benfluorex (principe actif du Mediator) soit toujours commercialisé. Le cas de cette patiente conjugué à la mise en garde de Prescrire éveille son intérêt.

Lorsqu’elle se lance dans ses recherches, cela fait un peu plus de quatre ans que cette pneumologue a renoué avec son premier domaine de spécialité, la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L’HTAP est ce qu’on appelle une maladie rare ou orpheline. L’expression désigne les quelque 7’000 affections qui ont en commun de ne toucher qu’un pourcentage minime de la population (moins d’une personne sur 2’000). Longtemps délaissé par la pharma, ce domaine a connu un changement de paradigme en 1983 aux Etats-Unis avec la promulgation de l’Orphan Drug Act, et à partir de décembre 1999 dans l’Union européenne avec l’adoption du Règlement concernant les médicaments orphelins.

Ces législations ont entraîné la mise en place d’incitatifs financiers pour encourager l’industrie pharmaceutique à investir dans la recherche et le développement de «médicaments orphelins» ciblant de telles affections. Elles ont transformé les maladies rares en un terrain très lucratif. Comme l’HTAP est l’une des maladies rares qui impliquent en général une prise en charge coordonnée depuis un centre hospitalier, les firmes pharmaceutiques actives dans ce domaine concentrent leurs efforts sur les établissements et les praticiens spécialisés, en plus de se montrer généreuses avec les associations de patients. C’est qu’il y a gros à gagner: grâce à la promotion des maladies orphelines, prédit l’entreprise d’analyse de marché Transparency Market Research, le marché de l’HTAP pèsera plus de 5 milliards de dollars d’ici 2020. Parmi les médecins et établissements hospitaliers auprès desquels ces compagnies s’empressent, il y a Irène Frachon et son hôpital.

Depuis 2002, la pneumologue s’est attachée à créer un centre de compétences pour l’HTAP au CHU de Brest et elle a noué à cet effet des liens avec les pharmas spécialisées. «Les conditions pour créer un centre de compétence sont alors idéales», écrit-elle dans son livre, citant notamment l’arrivée sur le marché de «médicaments innovants, issus d’une belle collaboration internationale entre médecins et laboratoires pharmaceutiques». Or en France, l’industrie est dans les starting-blocks pour consolider et étendre cette «belle collaboration». Un Plan national Maladies rares, lancé en 2004, inscrit leur prise en charge comme une priorité dans la loi sur la santé publique, instaurant des centres régionaux de compétences qui articulent leurs activités autour d’un centre national de référence. Dans le cas de l’HTAP, ce centre de référence est l’Hôpital Antoine-Béclère à Clamart. Le centre de compétences de Brest est labellisé en novembre 2008. Pour les fabricants de médicaments, les avantages de tels centres sont évidents. Les patients (peu nombreux par définition) convergent vers ces structures clairement identifiées, ce qui facilite le recrutement de sujets pour les essais cliniques et permet de créer des liens avec les chercheurs. Pour les rendre attentifs aux derniers développements, mais aussi pour les influencer.

Dans son livre, Irène Frachon détaille les nombreux appuis offerts par l’industrie: invitations aux congrès, prises en charge de déplacements et soutien logistique pour les réunions du réseau HTAP France, mais aussi invitations à participer à la rédaction de brochures d’information, d’articles, accès aux tribunes de leaders d’opinion…

En parallèle, la pneumologue collabore à des essais cliniques sponsorisés par différents poids lourds du développement de traitements de l’HTAP. Qui sont-ils? Aux avant-postes, il y a Actelion, Bayer, Eli Lilly, GlaxoSmithKline (GSK), Pfizer et United Therapeutics. Officiellement concurrentes, ces firmes s’engagent en réalité régulièrement dans des alliances. Ainsi, à l’époque où Irène Frachon découvre son premier cas d’HTAP sous Mediator, cela fait presque un an que GSK a acquis auprès du fabricant américain Myogen (racheté six mois plus tard par Gilead) les droits de commercialisation hors Etats-Unis de l’ambrisentan, un médicament administré par voie orale dans le traitement de l’HTAP. En échange, GSK a cédé à Myogen/Gilead les droits de commercialisation aux Etats-Unis de son ancien produit Flolan (époprostenol ou prostacycline synthétique en intraveineuse continue), homologué depuis l’automne 1995 pour traiter l’HTAP. Pour leur part, Eli Lilly et United Therapeutics travaillent en partenariat pour que le tadalafil (Cialis) d’Eli Lilly obtienne une autorisation de mise sur le marché pour l’HTAP – créneau déjà occupé depuis 2005 par Pfizer avec son sildénafil (Viagra).

Enfin, en 2009, GSK, Gilead et Eli Lilly unissent leurs forces dans un essai clinique baptisé AMBITION, visant à tester l’association entre l’ambrisentan et le tadalafil d’Eli Lilly. Irène Frachon est d’ailleurs principale investigatrice sur le site de Brest pour AMBITION. L’étude est lancée à l’été 2010, juste après la parution de Mediator 150 mg, et ses résultats publiés en 2015. Entre-temps, le scandale du Mediator aura fait qu’en France, plus personne ou presque n’ignorera ce qu’est l’HTAP. Alors que ces alliances se tissent et que les protocoles d’études se mettent en place, les recherches d’Irène Frachon sur le Mediator avancent. Outre des cas d’HTAP sous Mediator, elle a identifié une patiente atteinte de valvulopathie (atteinte des valves cardiaques) qui a consommé du benfluorex. Elle a aussi pu mettre en évidence le métabolite du benfluorex, c’est-à-dire le composé que l’organisme produit lorsqu’il transforme ce médicament: la norfenfluramine. Or la norfenfluramine n’est pas seulement le métabolite du Mediator. C’est aussi celui des fenfluramines, un terme qui désigne deux principes actifs: la fenfluramine et la dexfenfluramine.

Ces dernières ont été commercialisées comme coupe-faim: la première dans les années 1960 sous le nom de Pondéral (Pondimin aux Etats-Unis), et la seconde dans les années 1990 sous le nom d’Isoméride (Redux aux Etats-Unis). Elles ont été retirées du marché en 1997 en raison de leur toxicité pulmonaire et cardio-vasculaire. Différentes études avaient en effet montré que les fenfluramines induisaient des HTAP et des valvulopathies. La norfenfluramine était impliquée dans cette toxicité. Pour Irène Frachon, l’affaire est entendue, le Mediator s’inscrit dans la sinistre continuité de ce scandale. En raison de son effet anorexigène (coupe-faim), le benfluorex a pris la place des fenfluramines lorsque ces dernières ont été interdites. Pour des raisons incompréhensibles, il n’a pas été retiré du marché en même temps que ses cousines chimiques. Pourtant, il provoque les mêmes effets secondaires graves et alors que le Mediator est indiqué officiellement comme «adjuvant du diabète», Servier pousse au mésusage comme coupe-faim, tout en niant sa dangerosité qu’il connaît pourtant.

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L'hôpital Antoine-Béclère à Clamart en banlieue parisienne. © DR

Ce rapprochement entre benfluorex et fenfluramines, Irène Frachon le fait notamment parce qu’elle a gardé en mémoire son passage à l’Hôpital Antoine-Béclère en 1990, pendant sa formation d’interne. Cette année-là, se souvient-elle, les jeunes femmes touchées par l’HTAP sont «inhabituellement nombreuses» et «ont ceci de particulier que beaucoup d’entre elles ont suivi auparavant une cure d’amaigrissement au moyen d’un nouveau médicament coupe-faim. D’une grande efficacité, couronné par un succès commercial retentissant, celui-ci est vendu depuis 1985 sous le nom d’Isoméride et fabriqué par le laboratoire français Servier». Son chef de l’époque, François Brenot, lui parle «des doutes de l’équipe» sur «l’existence d’un lien entre des manifestations d’HTAP, souvent mortelles, et la prise antérieure d’Isoméride». «Dès décembre 1993, détaille encore Irène Frachon, François Brenot, Gérald Simonneau et leurs collaborateurs constatent que parmi les soixante-treize personnes souffrant d’HTAP pris en charge en cinq ans, 20% ont consommé de l’Isoméride. De plus, l’apparition des symptômes de la maladie a succédé, souvent de peu, à l’exposition au médicament.»

L’Agence française du médicament valide alors la décision du groupe Servier de mener une étude cas-témoins internationale, sous la direction de Lucien Abenhaim, futur directeur général de la Santé en France et alors professeur d’épidémiologie à l’Université McGill à Montréal. Fin août 1996, Lucien Abenhaim et ses collègues (dont Gérald Simonneau et François Brenot, entre-temps décédé) publient les résultats de cette étude baptisée IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) dans le New England Journal of Medicine (NEJM). Leurs travaux montrent que les fenfluramines multiplient par 23 le risque d’HTAP chez les personnes qui en consomment plus de trois mois.

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Siège de la FDA, administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments. © DR

Un an plus tard, toujours dans le New England Journal of Medicine, Heidi Connolly de la Mayo Clinic (Etats-Unis) publie des observations d’anomalies des valves cardiaques chez des patients recevant l’association fenfluramine-phentérmine, abrégée «Fen-Phen». Bien que non homologué officiellement, ce combiné est très populaire à l’époque aux Etats-Unis et largement prescrit aux obèses et aux personnes désireuses de perdre du poids. L’article s’accompagne d’une lettre à l’éditeur émanant de la Food and Drug Administration (FDA, autorité de régulation des Etats-Unis), où sont encore rapportés d’autres cas de valvulopathie chez 28 patients, dont certains ayant consommé de la dexfenfluramine seule ou en combinaison avec de la phentérmine.

Le 15 septembre 1997, moins d’un mois plus tard, la FDA exige le retrait de toutes les fenfluramines du marché américain. Dans la foulée, Servier les retire du reste du monde. Servier n’est en effet pas présent aux Etats-Unis. Ce sont les firmes Interneuron et Wyeth-Ayerst Laboratories, une division d’American Home Products Corporation, qui sont chargée de commercialiser le Redux. A partir de ce moment, Wyeth-Ayerst doit faire face à une marée de procès, dont certains sont toujours en cours aujourd’hui. Cet extraordinaire scandale coûte quelque 21 milliards de dollars à la firme, qui est rachetée par Pfizer en janvier 2009 pour 68 milliards de dollars. En mars 2009, c’est au tour d’Irène Frachon de faire paraître un article dans l’European Respiratory Journal (ERJ), où elle décrit avec ses collègues cinq cas d’HTAP et un cas de valvulopathie sous Mediator.

Cet article, elle le publie entre autres avec Marc Humbert et Gérald Simonneau, les grandes références françaises de l’HTAP à l’Hôpital Antoine-Béclère. Des signatures qui comptent, car ces chercheurs sont ce qu’on appelle des leaders d’opinion («key opinion leaders» ou KOL) dans leur domaine – Irène Frachon écrit d’ailleurs qu’elle considère Gérald Simonneau comme l’un de ses «Maîtres».

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Quartiers généraux de Pfizer à New York, leader mondial dans l'industrie pharmaceutique. © Jim Henderson

A ce titre, Marc Humbert et Gérald Simonneau sont aussi très courtisés par l’industrie pharmaceutique. Dans leurs publications médico-scientifiques consacrées à l’HTAP, ils déclarent ainsi de nombreux liens d’intérêts, entre autres avec Actelion, Bayer, GSK, Eli Lilly, Pfizer et United Therapeutics, pour lesquels ils ont été investigateurs dans le cadre d’essais cliniques, mais aussi consultants et orateurs. Ces deux experts jouent un rôle-clé dans l’avancée des travaux d’Irène Frachon. Ils la soutiennent et l’encouragent régulièrement, notamment dans le cadre des réunions du réseau HTAP France, financées par l’industrie.

Des échanges qui mèneront d’ailleurs Irène Frachon à affirmer en octobre 2011, lors d’un débat sur les conflits d’intérêts organisé par le Conseil national de l’ordre des médecins en France: «J’avais une vague idée d’une ressemblance entre le Médiator et l’Isoméride et ce rapprochement initial a pu émerger grâce à la collaboration avec l’industrie pharmaceutique.» Lorsque nous lui avons demandé comment il fallait comprendre cette déclaration, Irène Frachon a rappelé que «beaucoup de réunions d’échanges sur des pathologies comme l’HTAP s’organisent avec le sponsoring de l’industrie» et que celle-ci «favorise nos échanges divers entre collègues».

«C’est Gérald Simonneau qui m’avait parlé de la ressemblance entre fenfluramines et benfluorex dans les années 2000», a-t-elle enchaîné. C’est lui aussi qui lui demande «d’en parler lors d’une réunion (sponsorisée par l’industrie) fin 2009». «De la même façon, a ajouté Irène Frachon, c’est aussi “grâce à l’industrie” que j’ai découvert la première HTAP sous benfluorex qui m’a mise sur la voie de cette toxicité. En effet, la labellisation d’un centre de compétence HTAP à Brest a conduit l’industrie à nous proposer de sponsoriser des réunions d’information dans les centres hospitaliers autour du CHU de Brest. Nous avons donc élargi notre recrutement d’HTAP par le biais de ces réunions (auxquelles je ne participe plus, et c’est ainsi que le CHU de Saint-Brieuc nous a adressé une patiente souffrant d’HTAP et exposée au benfluorex en 2007, point de départ de mon enquête.» Mais Marc Humbert et Gérald Simonneau ne sont pas ses seuls appuis. Dès mai 2009, Irène Frachon peut compter sur le soutien du Centre d’investigation clinique (CIC) du CHU de Brest pour mener à bien ses recherches sur les effets indésirables du benfluorex. Or l’une des missions du CIC est de soutenir «à la fois des projets institutionnels et des projets industriels». Autrement dit, l’industrie pharmaceutique y a ses entrées.

A la même période, Christian Riché, directeur du Centre national de pharmacovigilance du CHU de Brest et «expert souvent sollicité par l’Afssaps», l’assure de son soutien quand elle lui expose ce qu’elle a découvert. «Sa réaction est immédiate, il faut que nous rencontrions rapidement et en personne les responsables de l’Afssaps, il en fait son affaire, raconte Irène Frachon dans Mediator 150 mg. Honnête et tourmenté, parfois écartelé entre sa loyauté vis-à-vis de l’Agence et sa clairvoyance vis-à-vis du grave problème de santé publique qui émerge, Christian va devenir notre fidèle entremetteur avec cette institution que je découvrirai volontiers hautaine et susceptible.» C’est donc grâce à lui qu’elle sera invitée et entendue pour la première fois à l’Afssaps, en juin 2009.

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Siège de Glaxo Smith Kline à Londres. © DR

Dans son livre, Irène Frachon gratifie le lecteur d’une description détaillée des talents de claveciniste de Christian Riché. Des considérations pour le moins déplacées dans le contexte d’une affaire de médicament dangereux. Le public aurait peut-être trouvé plus éclairant d’être renseigné sur les contacts réguliers que Christian Riché entretient alors avec les structures faîtières de l’industrie pharmaceutique en France – l’Association des cadres de l’industrie pharmaceutique, le LEEM (Les Entreprises du médicament) – et sur sa participation régulière aux réunions que ces instances organisent, comme celles qui ont lieu chaque mois dans le cadre du Club Avenir Santé, un groupe de pression financé par GSK.

Mais ce n’est pas tout. A bien des égards, il est pour le moins curieux que Christian Riché soit présenté comme un scientifique «propre» par Irène Frachon dans son ouvrage et qu’il ait été traité comme tel aussi bien dans le rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (IGAS) que par la mission d’information au Sénat sur l’affaire Mediator. Car le pharmacologue a été partie prenante du système dont l’inertie a permis au benfluorex de se maintenir sur le marché après le retrait des fenfluramines, soit pendant douze ans. C’est en effet lui qui présidait la Commission de pharmacovigilance (CNP) de juillet 1998 à juillet 2001, quand sont apparus les premiers signaux de pharmacovigilance liés au benfluorex. Et en ce sens, il avait une part directe de responsabilité. «A dire vrai lorsque je le sollicitais, je ne savais pas autre chose de plus précis de lui que le fait qu’il était très souvent sollicité comme expert à l’Afssaps», nous a avoué Irène Frachon. Christian Riché ne l’aurait pas informée «qu’il avait été proche dans le passé du dossier Mediator en tant que président de la Commission de pharmacovigilance.» Elle ne l’a appris qu’«après novembre 2010».

Comment Christian Riché a-t-il justifié que la dangerosité du Mediator ait pu échapper à la vigilance de la commission qu’il présidait? Ses explications à l’IGAS et au Sénat, lorsqu’il a été entendu dans le cadre de la mission d’information Mediator, ne permettent pas d’apporter de réponse à cette question. Car Christian Riché a surtout rappelé qu’à l’époque où il présidait la CNP, le Mediator «était conjointement et majoritairement suivi au niveau européen». De surcroît, certains documents importants ne lui auraient jamais été transmis. En somme, si le Mediator est passé entre les mailles du filet, il n’y pouvait rien. Pour lui, cette affaire avait surtout révélé un «manque de communication entre les instances européennes et françaises». Christian Riché n’a jamais eu à s’expliquer sur ses éventuels manquements de l’époque. Nous aurions aimé en discuter avec lui, mais il a refusé de nous répondre. La pneumologue brestoise reste donc muette sur un point important: par rapport au Mediator également, les déficiences ont été au rendez-vous du côté de ceux qu’elle présente comme les scientifiques intègres de l’affaire.

Ainsi, lorsqu’elle découvre en 2006 le fameux avertissement de Prescrire qui lui met la puce à l’oreille par rapport à la dangerosité du benfluorex, Irène Frachon raconte que cette mise en garde la laisse «d’autant plus rêveuse qu’elle rappelle à mon souvenir une réflexion de mon chef de service de l’hôpital Béclère, Gérald Simonneau, quelques années plus tôt. Alors que je me réjouissais et le félicitais d’un combat durement gagné – l’interdiction de l’Isoméride –, il s’agaçait de savoir le Mediator, commercialisé par le même laboratoire, maintenu sur le marché, malgré une parenté probable. Cela m’avait paru incroyable». Comment se fait-il que pendant toutes ces années, Gérald Simonneau n’ait pas tiré la sonnette d’alarme, alors qu’il avait été au plus près du dossier des fenfluramines, qu’il était quotidiennement aux premières loges de l’HTAP dans son hôpital et qu’il nourrissait manifestement des soupçons par rapport au Mediator?

«Entre 1999 et 2005, il y a eu peu de cas d’hypertension pulmonaire médicamenteuse, sans doute parce que la consommation de Mediator n’a augmenté que progressivement», a-t-il déclaré au Sénat, lorsqu’il a été entendu dans le cadre de la mission d’information Mediator. Selon lui, «c’est seulement entre 2006 et 2008 que le nombre de cas a commencé à augmenter». Si même au centre de référence de l’HTAP, on n’avait rien vu, c’était à cause de l’Afssaps qui n’avait «délivré aucune information aux médecins» et que «rien» n’avait «été dit sur le Mediator». «Un effet toxique médicamenteux rare, en l’absence d’alerte et d’information des médecins, est presque impossible à découvrir», concluait-il. Irène Frachon a décidément eu beaucoup de chance d’en repérer plusieurs en quelques mois, alors qu’une dizaine d’années n’avaient pas permis à son «Maître» de recueillir assez d’indices et de lancer l’alerte.

Quant à Lucien Abenhaim, qui a dirigé la fameuse étude IPPHS démontant la toxicité pulmonaire des fenfluramines, il a prétendu qu’il ne savait rien de la parenté chimique du Mediator avec les fenfluramines. Pourtant, il a été directeur général de la Santé de 1999 à 2003, au moment même où des signalements d’HTAP sous Mediator parvenaient à la Commission nationale de pharmacovigilance… Est-ce possible de la part de quelqu’un qui avait étudié les fenfluramines d’aussi près? Des recherches menées par Mediapart montrent que cette ignorance semble incompatible avec les éléments de connaissance déjà présents dans la littérature médicale de l’époque, mais aussi avec certains dossiers de patients qui sont passés entre les mains des investigateurs de l’IPPHS. Autre fait étonnant: après avoir laissé le Mediator bien tranquille durant des années, Lucien Abenhaim a donné à Irène Frachon le coup de pouce décisif qui a mis toute l’affaire en branle: «En 2008, lorsque je reçois en tant que relecteur pour European respiratory journal la publication intitulée Fenfluramine like (produit apparenté à la fenfluramine) écrite par les docteurs Simonneau et Frachon, j’ai alors recommandé sa publication», a-t-il expliqué lors de son audition au Sénat.

Audition de Lucien Abenhaïm au Sénat, le 22 mars 2011.

Dans l’univers des publications scientifiques, une telle recommandation est extrêmement précieuse, car les auteurs doivent en principe convaincre deux relceteurs (ou pairs) pour que l’article qu’ils soumettent puisse paraître. Ce sont ces pairs que l’on désigne sous le nom de reviewer ou relecteur. Et bénéficier de la recommandation d’un relecteur aussi influent que Lucien Abenhaim revient à être assuré de publication. Or cet article, le premier que publie Irène Frachon en mars 2009 sur la toxicité pulmonaire et cardiovasculaire du benfluorex, va jouer un rôle essentiel dans le retrait du Mediator. Nous avons demandé à Irène Frachon si elle savait que Lucien Abenhaim avait été son relecteur. «J’ai dû l’apprendre au cours du temps, dit-elle. Abenhaim a dû en parler avec des collègues de Béclère qu’il connaît très bien (Simonneau, Humbert…) et qui l’ont évoqué devant moi. Je n’ai jamais eu de contact direct ou indirect avec Abenhaim.» Elle n’exclut pas non plus «qu’un coauteur de l’équipe de Béclère» l’ait «suggéré, car c’est un reviewer parfaitement logique compte-tenu de son implication antérieure sur le dossier des fenfluramines».

Irène Frachon aurait pu ajouter «malgré son manque d’implication dans le dossier Mediator», où Lucien Abenhaim a fait preuve d’une surprenante cécité. Son soudain réveil au moment opportun apparaît d’autant plus troublant à la lumière des liens qui unissent son cabinet d’évaluation LA-SER et la firme GlaxoSmithKline, pour laquelle LASER réalise des évaluations. Ce tour d’horizon montre que l’héroïne de la saga Mediator a donc appris beaucoup de choses après coup, mais manifestement, cela ne l’a pas amenée à s’interroger. Au-delà, il existe aussi des irrégularités frappantes qui la concernent directement. Elles touchent aux déclarations de conflits d’intérêts et à la transparence, un domaine pourtant régulièrement présenté comme l’un des grands chevaux de bataille de l’«Erin Brokovich française». En effet, chaque fois qu’ils ont publié un article dans une revue scientifique sur les effets indésirables du benfluorex, Irène Frachon, Gérald Simonneau et Marc Humbert ont manifestement «oublié» de déclarer leurs nombreux liens avec les fabricants de traitements de l’HTAP, notamment avec Eli Lilly, fabricant du pergolide, un antiparkinsonien pouvant provoquer des valvulopathies.

Irène Frachon nous a affirmé s’être toujours conformée aux exigences des revues médicales. Pourtant, parmi ses coauteurs, seuls ceux qui avaient des liens d’intérêts avec Servier ont déclaré leurs conflits d’intérêts potentiels. Le régime de déclaration de l’Organisation internationale des revues médicales est pourtant très clair: il recommande de déclarer tous les liens et conflits d’intérêts potentiels, même indirects. Or, comme nous l’avons vu dans la première partie de notre enquête, les retombées des publications sur les effets secondaires du Mediator ne concernaient de loin pas que Servier.

Relevons que la pneumologue brestoise et ses coauteurs ne sont pas les seuls à avoir une vue sélective de telles obligations. Ces oublis concernent également Catherine Hill, épidémiologiste à l’Institut Gustave-Roussy, alliée d’Irène Frachon à l’Afssaps et auteure de la fameuse étude concluant en 2010 que le Mediator avait fait «au moins 500 morts» depuis sa mise sur le marché. Cette experte a en effet attendu 2013 pour déclarer un conflit d’intérêts majeur: ses liens de parenté avec un avocat des victimes du benfluorex, Charles Joseph-Oudin, son neveu, qui travaille sur ce dossier depuis 2010.

Et si l’on en croit Irène Frachon, c’est grâce à Catherine Hill que Charles Joseph-Oudin, le «bébé avocat» «sans peur et sans reproche» pour citer France Soir, s’est retrouvé impliqué dans l’affaire Mediator. «Lorsque que les victimes brestoises me disent qu’elles vont porter l’affaire en justice, elles me demandent conseil pour des avocats ou associations pouvant les accompagner», nous a expliqué Irène Frachon. Elle se rappelle alors que Catherine Hill lui a «parlé de son neveu qui a prêté serment comme avocat et qui hésite toujours avec la profession d’ébéniste! J’ai trouvé l’anecdote sympa et, à l’occasion d’un contact téléphonique avec elle, je lui demande les coordonnées de cet avocat original.» 

Charles Joseph-Oudin se serait montré «enthousiaste» à l’idée de défendre des victimes plutôt que d’être avocat d’affaire par exemple et «grâce à Catherine», Irène Frachon est «rassurée sur ses qualités de moralité». En dépit de tant de «qualités de moralité» sur fond d’«anecdote sympa», un fait demeure: ni Catherine Hill, ni Irène Frachon, ni Charles Joseph-Oudin n’ont informé le public sur les liens qui unissaient l’avocat et l’épidémiologiste, pas même lorsque Catherine Hill s’est retrouvée sous les projecteurs au moment de la publication de ses études sur le nombre de victimes imputables au Mediator.

Pourtant, ses travaux constituent des pièces à charge centrales des dossiers d’action en justice contre Servier. Dans ce contexte, est-il admissible que la défense ait des liens privilégiés avec leur auteure? Dans ses publications scientifiques sur le benfluorex, Catherine Hill n’a pas non plus fait état de ces liens, ce qui contrevient explicitement au régime de déclaration des revues spécialisées. Nous aurions aimé qu’elle nous explique les raisons d’omissions aussi surprenantes, alors qu’il s’agit d’une experte régulièrement désignée par les médias comme «très respectée». Mais elle a refusé, elle aussi, de répondre à nos questions en dépit de nos sollicitations répétées. Enfin, que dire de la non-déclaration de conflits d’intérêts du député socialiste Gérard Bapt, allié politique de la première heure d’Irène Frachon et auteur notamment de la tribuneMediator: Combien de morts? qui a amorcé le scandale en août 2010?

En février 2011, Le Post (aujourd’hui intégré au Huffington Post) révélait qu’à l’époque des faits, ce député «chevalier blanc des conflits d’intérêts, missionné pour assainir la filière du médicament», avait fondé et présidait le Club Hippocrate, un club parlementaire consacré aux questions de santé et financé notamment par GSK. L’article montrait également que huit des onze membres de la mission d’information Mediator à l’Assemblée nationale, présidée par Gérard Bapt, étaient membres du Club Hippocrate. Trois semaines plus tard, la plateforme Internet Agoravox documentait les tentatives des parlementaires concernés d’effacer leurs noms du site Internet du Club Hippocrate et de Wikipédia.

Gérard Bapt, en «croisade» contre le Mediator et président du Club Hippocrate, France 24, 10 décembre 2011.

En dépit du silence obstiné de nombreux protagonistes, ce tour d’horizon démontre qu’Irène Frachon était loin d’être seule dans ce combat. Pour les firmes actives dans le traitement de l’HTAP, tous ces points de contact autour d’elle représentaient autant d’occasions d’être aux premières loges pour suivre de près les avancées de la future «Erin Brokovich française» sur le front du Mediator. Les effets secondaires du benfluorex les intéressaient directement, car les victimes identifiées étaient autant de «clients» potentiels pour ces entreprises. Par ailleurs, au-delà de l’HTAP, la mise en évidence de la toxicité pulmonaire et cardiovasculaire du produit de Servier tombait à pic pour servir l’agenda de GSK et d’Eli Lilly. Comme nous l’avons vu dans la première partie de notre enquête, le scandale du Mediator a beaucoup arrangé certaines de leurs affaires.

De fait, l’action d’Irène Frachon s’est inscrite dans une constellation d’enjeux qu’elle a passée sous silence, ou dont elle n’a simplement pas eu conscience parce qu’elle la dépassait. Elle n’a pas su ou pas voulu voir l’intérêt qu’avaient GSK et Eli Lilly, notamment, à ce qu’elle se concentre exclusivement sur Servier et le Mediator, ni le rôle trouble joué par certains acteurs dans les dossiers des fenfluramines et du benfluorex. Au contraire, ses efforts les ont mis à l’abri des questions qui dérangent en focalisant toute l’attention sur Servier et ses relais à l’Afssaps.

Une dernière dissonance vient encore écorner le conte de fées du médecin de province qui lève un scandale tout seul, fait plier l’Afssaps et une compagnie pharmaceutique crapuleuse juste avec l’aide de «quelques copains». L’égérie du scandale Mediator est volontiers présentée comme celle qui pourfend l’industrie pharmaceutique en général. Mais un examen attentif de ses déclarations aux médias montre qu’en réalité, elle ne pourfend que Servier. Les fabricants de traitements de l’HTAP n’essuient jamais ses foudres. A aucun moment, elle n’a par exemple pointé du doigt le maintien sur le marché jusqu’en 2011 du pergolide d’Eli Lilly qui provoquait des valvulopathies comme le Mediator. De la même manière, elle n’a jamais mis en garde les mères contre la consommation d’antidépresseurs produits par GSK et Eli Lilly, alors que depuis 2005, différentes études ont mis en cause les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et de la classe des inhibiteurs de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline (IRDN).  Ces travaux indiquent que si la mère en a consommé durant le dernier trimestre de la grossesse, son nouveau-né risque davantage de développer une HTAP.

L’indignation sélective d’Irène Frachon soulève inévitablement la question de ses liens d’intérêts et des biais qu’ils impriment à son analyse. Plus fondamentalement, son comportement amène à se demander s’il est adéquat de parler de «lanceuse d’alerte» dans son cas. Certes, la pneumologue brestoise est une «scientifique» qui s’est trouvée «à un moment donné, confrontée à un fait pouvant constituer un danger potentiel pour l’homme» et a décidé «de porter ce fait au regard de la société civile et des pouvoirs publics», pour reprendre la définition de l’association Sciences citoyennes. En revanche, elle n’a pas eu à affronter «les conséquences» graves qui sont presque systématiquement le lot des whistleblowers. Comme le rappelle Sciences citoyennes, elles peuvent aller de la «mise au placard» au licenciement ou valoir au lanceur d’alerte d’être «directement exposé aux représailles dans un système hiérarchique qui ne le soutient pas, car souvent subordonné à des intérêts financiers ou politiques». Irène Frachon n’a rien subi de tel. Au contraire.

Sa hiérarchie l’a soutenue. Ceux qu’elle a présentés comme ses «copains de Béclère» étaient en fait des leaders d’opinion. Elle a joui d’appuis influents, comme Lucien Abenhaim et Christian Riché. Autrement dit, elle avait derrière elle un Centre hospitalier universitaire, un ancien directeur général de la Santé et un ancien président de la Commission nationale de pharmacovigilance. Sans oublier des appuis politiques comme Gérard Bapt, puis Xavier Bertrand, le ministre de la Santé en personne. Hormis l’action de Servier pour obtenir la suppression du sous-titre de son livre (Combien de morts?), elle n’a fait l’objet d’aucune «poursuite-bâillon». Elle a certes été minée par les doutes et «la peur de se tromper», elle a redouté d’être attaquée par Servier au moment de publier son témoignage, mais elle n’a fait l’objet d’aucune action en justice. Elle a certes été prise de haut par l’establishment de l’Afssaps, mais n’a eu à craindre ni pour sa carrière ni pour ses proches.

Tout cela est à mille lieues des 35 ans de prison auxquels Chelsea Manning a été condamnée et des peines dont écoperaient Edward Snowden et Julian Assange s’ils devaient être extradés vers les Etats-Unis. L’automne 2016 verra la sortie de deux «biopics», La Fille de Brest et Snowden. Assurément, les histoires qu’ils mettent en scène ne sont pas du même tonneau.

Infographie réalisée par Elodie Potente, sept.info. Tous droits réservés.